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省局相關處室、各檢查分局、有關直屬單位：

《山東省藥品研制機構申辦藥品生產許可證現場檢查驗收標準（試行）》已經局務會研究通過，現印發給你們，請認真遵照執行。

山東省藥品監督管理局

2020年6月30日

山東省藥品研制機構申辦藥品生產許可證

現場檢查驗收標準（試行）

第一部分　評定原則與方法

1．依據《中華人民共和國藥品管理法》《藥品生產監督管理辦法》《藥品生產質量管理規范》(GMP)以及國家藥品監督管理局關于實施藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）制度的相關要求，制定本標準。

2．本標準適用于山東省內藥品研制機構作為持有人申辦《藥品生產許可證》現場檢查。

3．本標準共設評定項目57項，其中關鍵項目（*）25個，一般項目32個。

4．結果評定：檢查組按照此標準開展現場檢查，對檢查發現的問題依據風險評估的原則進行綜合評定，并作出是否符合要求的結果評定意見。原則上關鍵項目不符合的，不予通過。

5．本標準如有與國家藥品監督管理局頒布的相關文件規定不一致的，以國家藥品監督管理局規定為準。

第二部分　檢查評定項目

一、質量管理

*1.持有人應當依法對藥品研制、生產、經營、使用全過程中藥品的安全性、有效性、質量可控性負責，不得通過質量協議轉移法定由持有人履行的義務和責任。

*2.持有人應當建立藥品生產質量管理體系，涵蓋影響藥品質量的所有因素，并能保證藥品生產全過程持續符合法定要求。

*3.持有人應當建立藥品質量保證體系，對受托藥品生產企業、藥品經營企業的質量管理體系進行定期審核，監督其持續具備質量保證和控制能力。

*4.持有人應當負責委托生產藥品的上市放行，按照規定提交并持續更新場地管理文件，遞交年度報告。

5.持有人應當與受托方建立相銜接的藥品生產風險管理程序，并按照要求開展風險評估、控制、驗證、溝通、審核等質量管理活動，對已識別的風險及時采取有效的風險控制措施，以保證產品質量。

6.持有人不得違法違規進行委托生產或者同意受托方再行委托他人生產。

二、機構與人員

*7.持有人應當建立與產品質量、安全管理相適應的組織機構，具備對所生產藥品進行質量管理和質量檢驗的能力，各部門職責清晰明確。

*8.持有人應當配備足夠數量并具有適當資質與能力的人員；相關崗位職責清晰明確，并符合相關法規規定。

*9.持有人的企業負責人、生產負責人、質量負責人、質量受權人應當為全職人員，資質條件應當符合GMP要求；企業負責人還應當符合《藥品生產監督管理辦法》第二十八條規定。

10.持有人應當建立組織機構、企業負責人、生產負責人、質量負責人、質量受權人發生變更的管理程序，按照法律法規要求進行變更申請或者登記。

11.持有人應當每年對本部門直接接觸藥品的工作人員進行健康檢查并建立健康檔案，避免患有傳染病或者其他可能污染藥品疾病的人員從事直接接觸藥品的生產活動。

三、廠房與設施、設備

*12.持有人應當對受托方的生產條件、質量管理情況進行詳細考查，考查內容至少包括：

（1）受托方應當根據委托生產藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性，并有相應的報告。

（2）廠房設施和設備等生產條件和能力應當滿足委托生產藥品的注冊標準和生產工藝要求。

13.持有人應當對受托方產品共線生產風險評估報告進行審核和批準。

14.持有人應當確認受托方按照預防性維護計劃及時對廠房、設施和生產設備進行維護或者維修，并評估該活動對產品質量的影響。

*15. 持有人自行檢驗的，應當具備與檢驗的原輔料、包裝材料、中間產品和成品相適應且符合GMP要求的質量控制實驗室；委托檢驗的，應當確認承檢方具備符合要求的質量控制實驗室。

四、物料與產品

*16.持有人應當建立物料供應商的選擇、管理和審核管理制度，確保供應商符合國家藥品監督管理局制定的質量管理規范以及關聯審評審批有關要求，并將合格供應商目錄提供給受托方，經受托方審核合格后，納入受托方合格供應商目錄，用于物料入廠時的核對驗收。

17.持有人應當負責供應商的評估和批準，建立物料供應商檔案，定期對供應商進行質量評估，對主要物料供應商的質量管理體系進行現場質量審計。受托方應當留存或者審核供應商檔案，必要時受托方可以參與持有人的質量審計過程。

18.持有人自行負責物料采購的，應當明確由持有人或者受托方負責物料的驗收、取樣、留樣、檢驗和放行。持有人委托受托方進行物料采購的，應當在質量協議中約定。

19.持有人委托受托方負責物料的驗收、取樣、留樣、檢驗和放行的，上市放行前應當審核受托方的檢驗報告書和物料放行審核單復印件或者掃描件。

*20.持有人上市放行前應當確認完成成品的全檢，如受托方負責成品的檢驗，持有人應當對受托方的檢驗記錄及結果進行審核，并留存檢驗報告書復印件。

21.持有人應當確認受托方倉儲管理符合相應的要求，包括標簽信息的準確無誤，防止混淆、差錯、污染和交叉污染而采取的防護措施。

22.持有人應當明確物料和成品的運輸過程及存儲方的責任、存儲條件的維護措施，明確雙方職責，確保物料和產品轉移過程中的質量可控。

五、確認與驗證

*23.持有人應當審核并確認受托方按照年度計劃實施確認與驗證，定期對設施、設備、生產工藝及清潔方法進行評估，以保證其持續保持驗證狀態。

24.持有人應當確認受托方在完成必要的確認和驗證（包括廠房設施、設備和公用系統）后，才能進行產品的生產工藝驗證；應當審核并批準受托方的工藝驗證和清潔驗證的方案和報告。

六、文件管理

*25.持有人應當按照質量協議的要求向受托方提供必要的技術資料，對受托方制定的委托生產技術文件進行審核并批準。委托雙方的技術資料或者生產技術文件應當在質量協議中明確。

26.持有人應當建立保證藥品質量的文件體系，相關制度與受托企業的質量保證體系文件有效銜接，并按照規定完成相關記錄或者報告，文件包括但不限于：

（1）藥品質量回顧分析制度及藥品質量回顧分析報告；

（2）持有人對受托企業的審核程序、現場審核報告及記錄；

（3）藥品上市放行管理程序與記錄；

（4）研制、生產、經營監督管理程序及記錄；

（5）藥品質量投訴管理程序、記錄與報告；

（6）藥品退貨管理程序與記錄；

（7）藥品召回管理程序與記錄；

（8）偏差管理程序與記錄；

（9）變更控制程序與記錄；

（10）藥品質量標準及檢測程序文件；

（11）生產工藝規程及空白批生產記錄；

（12）合格供應商名單；

（13）質量信息溝通及處置的規定與溝通記錄；

（14）受托生產企業共線生產品種列表及風險評估報告（或者關于避免污染及交叉污染的相關程序與記錄/報告）；

（15）自檢管理程序及記錄；

（16）藥品管理評審的程序與記錄。

27.持有人應當建立有效的文件與記錄管理程序，確保：

（1）有指定人員負責文件的起草、修訂、審核、批準、撤銷、復制及保管；

（2）文件編號及版本控制能夠保證文件的有效性及可溯性；

（3）對文件進行定期審核，保證其適用性。

28.持有人與受托方應當針對委托生產品種建立覆蓋全過程的GMP文件目錄，并按照GMP要求保存所有生產質量文件和記錄。雙方應當在質量協議中明確各自保存的文件和記錄，防止出現遺漏，確保所有的文件和記錄可以方便地隨時查詢。

*29.持有人與受托方應當保證與委托藥品相關的所有生產質量文件和記錄真實、可靠、可追溯，包括紙質記錄、電子數據、雙方質量信息溝通記錄等。

30.持有人與受托方應當明確如何在符合GMP情況下確保所有的記錄和文件可方便地隨時查詢，以及如何在受控程序下進行文件復制。

七、生產管理

*31.持有人應當派員對委托生產的全過程進行指導和監督，確保受托方能夠按照注冊工藝生產出符合注冊標準的產品，盡可能避免出現任何偏離工藝規程和操作規程的偏差。

*32.持有人或者受托方應當根據核準的生產工藝制定工藝規程，并經雙方共同審核批準。持有人應當按照GMP的要求對生產工藝變更進行管理和控制，生產工藝變更應當開展研究，并依法取得批準、備案或者進行報告，接受藥品監督管理部門的監督檢查。

33.持有人應當在質量協議或者受托方質量管理體系文件中對受托產品的生產日期、產品批號、有效期的編制方法進行規定。

八、質量控制與質量保證

*34.持有人委托其他企業進行藥品研制、生產、經營相關活動（包括儲存、運輸）的，應當按照規定開展審核及評估，簽署符合要求的委托協議和質量協議，并按協議規定執行。受托方資質應當符合法律法規規定。委托活動需要經藥品監督管理部門批準的應當在得到批準后實施。

*35.持有人應當建立與受托方質量保證體系有效銜接的質量保證體系，明確上市放行職責與受托方出廠放行職責，并按照委托雙方質量協議約定承擔各自的藥品質量責任。

*36.持有人應當建立風險管理體系，制定符合法律法規要求的制度，按照規定完成對應記錄或者報告。包括但不限于：

（1）上市后藥品風險管理程序及計劃；

（2）短缺藥品停產報告制度及記錄/報告；

（3）藥品安全事件處置方案，培訓和應急演練記錄。

37.持有人應當審核同意在受托方所進行的原輔料、包裝材料、中間產品和成品的取樣（包括取樣人員的資質、取樣方法、取樣數量等）。

38.持有人或者受托方應當對原輔料、包裝材料、中間產品和成品的檢驗進行方法學驗證或者確認，驗證或者確認方案和報告應當經持有人的審核和批準。如部分項目委托第三方檢驗時，委托第三方檢驗的協議應當獲得持有人批準。

39.持有人應當確保任何與委托產品相關的檢驗結果超標均按規定程序進行處理，審核同意其對產品質量的分析和評估結果。

40.持有人應當確保原輔料、包裝材料和成品的留樣（包括留樣方法和留樣數量等）符合GMP的要求。

*41.持有人應當建立符合法律法規要求的偏差與變更管理制度，能全面評估偏差與變更事項對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響，并按照規定實行分類管理。需要進行藥品注冊申報的變更，根據事項情況由持有人完成申報工作。

42.持有人應當審核和批準與委托生產產品相關的因偏差、實驗室結果超標、投訴、變更和產品質量回顧分析發現的問題等需要采取的糾正和預防措施。

43.持有人應當批準穩定性考察方案。委托雙方任何一方所進行的穩定性考察數據和評價結果均應及時告知對方，評價應該包括與歷史批次（包括注冊申報批次、其他受托方生產的批次等）的數據對比和分析，以便及時發現穩定性不良趨勢。

44.持有人或者受托方應當按照GMP要求進行產品質量回顧分析，分析報告應當經持有人審核和批準。

45.持有人應當建立符合法律法規規定的年度報告制度，并按照制度執行。

46.持有人應當建立符合法律法規規定的藥品追溯體系與制度，按照規定向藥品追溯協同服務平臺提供追溯信息；在銷售藥品時，向下游企業或者醫療機構提供相關追溯信息。

九、藥物警戒管理

*47.持有人應當建立藥物警戒體系，對藥品不良反應進行監測及報告處理，并履行相關職責。

48.委托其他企業開展藥物警戒相關活動的，持有人應當建立以下規章制度，并按照規定完成相關記錄或者報告，相關制度與受托企業的質量保證體系文件應當有效銜接，包括但不限于：

（1）藥品不良反應監測程序與報告；

（2）針對藥品存在質量問題或者其他安全隱患時，對應的停止銷售、停止使用、召回、信息公開、停止生產及報告程序與記錄/報告；

（3） 藥品標簽或者說明書審核、申報變更管理程序與記錄，標簽及說明書式樣；

（4）應當簽署符合要求的藥物警戒委托協議。

49.持有人公開的聯系方式（包括網站、辦公地址、聯系電話等）應當有效，所有接到的質量投訴、不良反應等信息應當按照規定進行調查和處理。

十、藥品上市后研究

*50.持有人應當對已上市藥品的安全性、有效性和質量可控性定期開展上市后評價并建立對應程序，主動開展上市后研究，持續開展藥品風險獲益評估和控制。

*51.持有人應當建立關于藥品再注冊的規定，并按照規定執行。

52.持有人應當建立并執行有關制度，確保持續開展藥品安全性和有效性研究，并根據有關數據及時備案或者提出修訂說明書的補充申請，不斷更新完善說明書和標簽。

53.對于附條件批準的藥品，持有人應當采取相應風險管理措施，并在規定期限內按照要求完成相關研究，提出補充申請、備案或者報告。

十一、責任賠償

*54.持有人應當具備所持有藥品導致侵權傷害的責任賠償能力，賠償能力可以通過購買承擔藥品侵權責任的商業保險體現，也可以通過簽訂承擔藥品侵權責任的商業擔保體現。

55.持有人應當實行依法賠償首負責任制，因藥品質量問題受到損害的，受害人可以向持有人、藥品生產企業請求賠償損失，也可以向藥品經營企業、醫療機構請求賠償損失，接到受害人賠償請求的，應當先行賠付；先行賠付后，可以依法追償。

56.委托其他企業進行藥品生產、經營相關活動的，委托協議中應當規定對應藥品侵權賠償責任；受托企業應當知悉民法中關于產品責任的有關規定。

*57.持有人近3年如接受過藥品監督管理部門處罰，應當履行完畢。

本標準自印發之日起施行，有效期2年。

(2020年6月30日印發)